施一公老婆 冷冻电镜是什么神器?曾助施一公获诺奖级成果

2018-03-15 - 施一公

三位科学家因冷冻电镜技术分享2017年诺贝尔化学奖。冷冻电镜曾成就无数科学家,其中包括施一公。它究竟是什么神器?

Joachim Frank 哥伦比亚大学

 Richard Henderson 剑桥MRC分子生物学实验室

曾帮施一公团队获诺奖级成果,冷冻电镜是何方神器?

施一公老婆

2015年8月21日,清华大学生命科学学院院长施一公带领的研究团队在《科学》在线发表了两篇研究长文,揭示了剪接体结构及其工作机理。这一成果的发表可谓突破了世界性难题,而成果背后离不开一种叫作“冷冻电镜”的仪器的帮忙,它是一种怎样的“神器”?它又发挥了哪些作用呢?2015年9月《科技生活》周刊曾刊文解读。

施一公老婆

文/闫俊 新媒体编辑/陈炫之

诺奖级成果:“剪接体”结构被破解

首先,我们来了解下什么是剪接体?这还得从基因表达说起。大千世界虽然无奇不有,但总的规则还是很明确的,比如人长得像人,猫长得像猫,儿子长得像爸爸(如果非亲生要另当别论)。我们都知道,基因会决定物种和长相。

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一个新生命所携带的基因是由父母双方给予的,一个受精卵从一个细胞慢慢长成一个人或一只猫,这个过程就是他所携带的基因表达的过程,基因其实就是藏在细胞中的DNA,基因通过表达生成活性蛋白质,而这些蛋白质构成了我们的各个器官,我们的身体发肤。

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如下图所示,基因的表达,是将DNA上的信息转录到一种叫核糖体的物质上,这个物质就是最初的信使RNA(mRNA),但这些转录过来的信息并不能全都表达出来,不能表达的部分被称为内含子,这个时候就要让剪接体登场了,它的作用是将这些内含子剪下来,使那些能表达出来的片段连在一起,形成成熟的信使RNA,信使RNA的所携带的信息经过翻译表达,最终生成蛋白质。如果没有剪接体,基因的表达就不能顺利进行。

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基因表达过程图

剪接体在基因表达中的作用重大,了解它的结构和工作机理不仅可以对生命本身,也对一些遗传性疾病增加了解和把握,之前也有许多科学家为了得到剪接体的结构而努力,但因其形态多变,成分复杂,一直未果。这一问题甚至被称为“世界难题”。

世界难题被解,冷冻电镜帮大忙

为什么研究多年的世界难题会被施一公团队解开?施一公教授在接受采访时说:“如果没有冷冻电镜技术,就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率。”

中国科学院生物物理所研究员朱平曾在接受媒体采访时表示,冷冻电镜技术是结构生物学研究的利器。冷冻电镜就是应用冷冻固定技术,使用透射电子显微镜观察样品的显微技术。这里提到两个问题,一是冷冻固定技术,二是显微技术,最后要得出图像数据,还需要数据收集和处理的技术。

究竟这次科学实验中用到的冷冻电镜技术是何方神器?它是如何构建出剪接体的三维结构的?首先,科研人员要选好样品,并在高压冷冻仪(如图一)中进行冷冻制样。“冷冻电镜中的冷冻技术可以瞬间冷冻样品,并在冷冻状态下保持和转移,使样品最大限度保持原来性状,得出的数据更准确,实验成功率才更高。”中科院遗传发育所研究员姜韬告诉记者。

高压冷冻仪

然后科研人员要把冻好的样品放在电子显微镜的样品放置处,就可以进行观察了。施一公团队科研所用的电子显微镜属于世界尖端仪器,是美国FEI公司研发的Titan Krios(如图二),它被包裹在一个“小房间”里,科学家需要通过计算机远程控制操作来观察。据中科院生物物理所研究员孙飞介绍,这样做可以防磁防震,保证仪器的精密。

Titan Krios 电子显微镜

接下来,就需要对显微镜观察后产生的图像进行处理和储存。这里就要用到数据采集和储存系统,这是一个高性能计算机,能对图像数据进行处理。施一公是如何利用这些图像构建剪接体的三维结构的?

举例来说,一个苹果,它本身是三维的,我们拿二维照相机多方位、多角度地拍很多张照片,就能重构出苹果的三维模型。施一公介绍,其实冷冻电镜就相当于一个照相机,当选好的冷冻样品被送到冷冻电镜时,会生成很多图像,这些图像组合起来便可以构建一个三维结构。当数据收集系统收集到大量剪接体的图像后,就可以重构一个剪接体的三维结构。

数据采集和储存系统

在这次科研中变得火爆的冷冻电镜,从上世纪80年代在国外已有研究,2009年,北京大学医学院生物物理系系主任尹长城第一次引入国内,各项技术也在不断更新。“虽然我是第一个引进的,但那时候的分辨率肯定比不上施一公团队的,现在国内最先进的冷冻电镜是Titan Krios,目前清华已有三台,施一公还打算再买一台,中科院有一台,上海国家蛋白质科研中心有一台,此外,浙江大学已经订购了,复旦大学、上海科技大学、北大本部也有订购计划。

冷冻电镜仪器高端,价格也不菲。一台最好的可以做冷冻电镜的透射电子显微镜需要450万美元,这还仅仅是一台显微镜的价格,整套仪器需要电子探测器,球差矫正器,能量过滤器、相位板等设备,据介绍,全套加起来保守估计需要600万美元。清华大学甚至用了一整栋楼来安装、维护这些庞大的仪器。

“虽然技术是引进的,但科研是自己的。施一公可以敏锐地意识到这种方法,懂得它的重要性并加以利用,他也是有他自己的科研思路的。”尹长城说。

科研仪器助战科研显成效

能取得轰动世界的科研成果,离不开科研仪器的帮助。这次施一公团队得到的剪接体结构接近原子量级,也就是3.6埃(埃是长度单位,1埃=十亿分之一米)。但如果没有冷冻技术使样品形状固定,使样品便于观察;如果没有电子显微镜能观察到原子级的结构;如果没有数据采集和储存系统帮助我们收集和分析数据,光靠人类的力量这几乎是不可能完成的任务。

单就观察样品这一项来说,人的眼睛最小能看到0.1mm的东西,不可能会看到原子,甚至一般的光学显微镜的清晰观察也只能到毫米级。

▲科研人员使用冷冻电镜观察并得到图像数据。

据尹长城介绍,当年轰动世界的DNA双螺旋结构的发现就是因为研究出了利用X光射线去研究DNA的衍射的方法。姜韬表示,现在科学研究中,科研仪器扮演者越来越重要的角色,这些仪器依托于科学家研发的技术,是科学家眼睛、手和脑的延伸。由于生理结构,人类的一些功能会有局限性,实验必须借助仪器来完成。“就像宇航员登陆月球,即使人类掌握的技术已经达到这个水平,但如果没有宇宙飞船这个工具,也是不可能实现的。”

工欲善其事,必先利其器。科学实验的成功离不开科学仪器和设备的支撑,很多重大科研成果都是由于科学仪器和方法的突破。一个新的方法,新的仪器,新的技术都可能打开一片新的领域,帮助科学家完成更多“不可能”。而在科学界,对研究出这些方法的科学家会受到嘉奖。此次施一公利用冷冻电镜获得了诺奖级成果,当初研究出分析蛋白质结构的电镜技术的Aron.klug也因其在方法上的改进获得了1982年的诺贝尔化学奖。

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